首个CAR-T获批上市 ：诺华为Kymriah定价47.5万美元
2017年8月31日，诺华（Novartis）宣布，美国FDA已经批准其CAR-T疗法Tisagenlecleucel（曾用名CTL019）上市 ，用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL） ，且病情难治 ，或出现两次及以上复发的25岁以下患者 ，商品名为Kymriah。FDA同时宣布扩大罗氏IL-6R抗体Actemra（托西珠单抗）的批准，用于治疗CAR-T疗法引起的CRS副反应 。
诺华同时获得一张优先审评券
因为Kymriah的获批 ，诺华又收获了FDA的一张儿科优先审评券 。
这也是FDA发出的第15张优先审评券 ，对诺华来说 ，算是一个小小的意外之喜。
附表 FDA优先审评券统计
序号 | 药物 | 企业 | 年份 | 去向 |
1 | Coartem | 诺华 | 2009 | 自己使用失败 |
2 | Sirturo | 强生 | 2012 | 自己使用 |
3 | Vimizim | Biomarin | 2014 | 6750万美元卖给赛诺菲 |
4 | Impavido | Knight | 2014 | 1.25亿美元卖给吉利德 |
5 | Unituxin | United | 2015 | 3.5亿美元卖给艾伯维 |
6 | Cholbam | Asklepion | 2015 | 2.45亿美元卖给赛诺菲 |
7 | Xuriden | Wellstat | 2015 | |
8 | Strensiq | 亚力兄 | 2015 | |
9 | Kanuma | 亚力兄 | 2015 | |
10 | Vaxchora | PaxVax | 2016 | |
11 | Exondys 51 | Sarepta | 2016 | |
12 | Spinraza | 百健 | 2016 | |
13 | Emflaza | Marathon | 2017 | |
14 | Brineura | Biomarin | 2017 | |
15 | Kymriah | 诺华 | 2017 |
Kymriah定价47.5万美元
诺华称为Kymriah定价为47.5万美元，接近此前分析师预测价格范围的下限 ：40-75万美元 。诺华称第一个月内将在20个中心提供Kymriah ，随后将增加到35个中心 。诺华同时提到 ，正在与美国医疗保险与医疗补助服务中心（CMS）讨论“按疗效付费”的定价方案，如果确定该方案 ，只需对治疗有效的患者收费 ，在治疗后的一个月后付费 。考虑到年轻患者巨大的“生命价值” ，该方案的价格将明显高于47.5万美元 ，
Kymriah用药剂量 ：
50kg以下，0.2-5*106 个CAR阳性T细胞/kg体重 ，静脉注射 ；
50kg以上 ，0.1-2.5*108个CAR阳性T细胞/kg体重 ，静脉注射 。
疗程包括首先进行淋巴细胞清除化疗：氟达拉滨（30mg/m2 ，静脉注射 ，每天一次 ，连续4天）联合环磷酰胺（500mg/m2，静脉注射，开始注射氟达拉滨时每天一次 ，连续2天） 。淋巴细胞清除化疗完成后的2-14天内，静脉注射Kymriah。
Kymriah给药：
给药前准备 ：
Kymriah解冻后可在室温（20-25℃）保存30分钟 ，因此需在患者治疗准备全部完成后确定解冻时间。
给药前准备好托丽珠单抗及必要急救设备 ；
给药前30-60分钟先给患者术前用药对乙酰氨基酚和苯海拉明或者其他H1抗组胺药物；
由于Kymriah是自体T细胞疗法，包装袋是病人专用的 。给药前应确认袋子上患者信息 ；
注射前要检查包装袋是否有破损，如有破损 ，不要给药 。拨打诺华电话1-844-4KYMRIAH；
如包装袋有泄露，应转移到其他无菌袋中 ，避免污染 ；
37℃水浴或者干法解冻 ，知道无可见冰 。切勿在37℃保存 ，一旦放置在室温条件（20-25℃），应在30分钟内给药 ；
肉眼观察解冻后有无细胞团 ，小的细胞团在手动轻摇后可消失 ，如果细胞团不消失 ，请勿给药。拨打诺华电话1-844-4KYMRIAH 。
给药
再次确认包装袋上患者信息 ；
10-20ml/min的速度静脉注射，患者年龄小可适当降低 。包装袋体积在10-50ml
-生理盐水冲洗注射用管路 ；
-注射包装袋内全部液体；
-10-30ml生理盐水冲洗包装袋，确保尽可能多的细胞注射到患者体内 。
副作用应对
CRS严重程度 | 应对措施 |
前驱症状 ： Low-grade的发热、疲劳 、厌食
| 观察，避免感染 ，如中性粒细胞减少给予抗生素 ，对症治疗 |
明显的CRS： 高热、缺氧 、轻微低血压
| 退烧药 、给氧、静脉输液和/或低剂量升压药物（如有必要） |
危及生命的CRS： 使用升压药物血液动力学仍不稳定 ； 不断恶化的呼吸困难， 快速的临床恶化进展 。 | 高剂量或多次升压药物 、给氧 、机械通气及其他必要措施。
给药托利珠单抗 ： 30kg以下 ，12mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药； 30kg以上 ，8mg/kg ，超过一小时时间内静脉注射给药（最大剂量800mg） |
难治性CRS ： 使用前述方法12-18小时内无改善或恶化 | 高剂量或多次升压药物、给氧、机械通气及其他必要措施 。
2mg/kg甲泼尼龙起始剂量 ，随后2mg/kg每天给药 ，直到不再需要升压药物 ，迅速减量。
如果24小时内激素无响应 ，重复给药托利珠单抗 ： 30kg以下，12mg/kg，超过一小时时间内静脉注射给药； 30kg以上，8mg/kg ，超过一小时时间内静脉注射给药（最大剂量800mg） 。 如果第二次托利珠单抗24小时内不响应，考虑第三次给药托利珠单抗或寻求其他应对CRS的治疗措施。 |
Kymriah制剂
Kymriah除了T细胞以外 ，可能存在部分其他单核细胞 ，如NK细胞 、B细胞等 。Kymriah制剂处方如下 ：
成分 | 体积比例 |
Plasma-Lyte A | 31.25% |
5%葡萄糖/0.45%氯化钠 | 31.25% |
葡聚糖40（LMD）/5%葡萄糖 | 10% |
25%人血白蛋白 | 20% |
DMSO | 7.5% |
小编总结
CAR-T领域的三巨头（Juno、Kite、诺华）之争 ，诺华实现反超，疗效逆天的CAR-T也有其凶险之处 ，管控好副作用也是重中之重。Kymriah临床应用中确立了IL-6R单抗治疗CAR-T引起CRS的经典方案 ，对于CAR-T领域的贡献至关重要 。期待Emily Whitehead的奇迹，随着Kymriah的上市更多的发生，期待整个CAR-T疗法领域继续前行 。